描述 VISTA 的作用，VISTA 是一种参与维持 T 细胞和骨髓静止的免疫调节分子，是癌症免疫治疗中一个有希望的靶点。

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VISTA 或 T 细胞活化的 V 域免疫球蛋白抑制因子是一种参与维持 T 细胞和骨髓静止的免疫调节分子。1本综述描述了 VISTA 作为癌症免疫治疗中一个有希望的靶标的作用。

免疫检查点分子

在肿瘤微环境 (TME) 中，免疫细胞通常被激活的抑制途径下调。由此产生的抑制免疫反应可以促进癌症进展。研究已经确定了在调节这些途径中发挥作用的关键免疫检查点分子，例如 PD-1 和 CTLA-4。2最近发现的抑制性检查点分子之一是 VISTA。3阻断 VISTA 可导致 TME 中的免疫细胞增殖，这有助于防止癌症进展。2

Randolph J. Noelle 博士是新罕布什尔州汉诺威市达特茅斯学院 Geisel 医学院微生物学和免疫学教授，他在接受Targeted Therapies in Oncology TM 采访时就 VISTA 检查点分子的潜力提供了见解。Noelle 和他的实验室在 10 多年前首次对 VISTA 进行了表征和功能定义。1

“VISTA 是一种负调控分子。阻断 VISTA 可降低静息 T 细胞激活 T 细胞受体的阈值。应该增加对新抗原产生反应的 T 细胞的频率，”Noelle 说。

其他抑制性检查点分子，如 CTLA-4 和 PD-1，也会阻止活化的 T 细胞实现其效应功能。因此，针对 CTLA-4 和 PD-1 的靶向治疗使 T 细胞能够增殖并攻击 TME 中的癌细胞，并最终提高癌症患者的存活率。4

尽管有这种好处，但仅在一小部分癌症患者中看到针对 CTLA-4 和 PD-1 的疗法的生存率增加，但这并没有扩展到所有癌症类型。在寻找针对大多数癌症类型的特定检查点目标方面仍然存在差距。

除了 VISTA 之外，还存在许多潜在的检查点目标，包括抑制性和刺激性检查点途径，例如 LAG-3、TIM-3、TIGIT、OX40 和 ICOS。5然而，找到正确的目标是一项挑战，因为不同来源的癌细胞和具有相似来源的癌细胞的个体患者可能对相同的靶向治疗有不同的反应。研究人员对 VISTA 的免疫治疗干预很感兴趣。

“VISTA 本身就是一个令人兴奋的新靶点，并与其他检查点抑制剂结合使用，”Noelle 说。“VISTA 可以控制静息免疫系统的稳态活动，并应允许增强抗肿瘤免疫反应。”

VISTA 在免疫治疗中的作用

与其他免疫检查点抑制剂相比，研究发现了 VISTA 的独特特征。其他抑制性检查点调节剂，例如 CTLA-4 和 PD-1，在 T 细胞激活后在启动阶段(CTLA-4，以维持 T 细胞无能)或效应阶段(PD1，以防止 T 细胞衰竭)。6然而，VISTA 在幼稚 T 细胞上表达。

“与 [与] 其他共刺激分子相比，一个独特的特征是 [VISTA] 由免疫系统组成性表达，”Noelle 说。诺埃尔补充说，VISTA 存在于静息 T 细胞和未激活的巨噬细胞上。2它的作用是保持免疫系统安静。所有其他免疫检查点抑制剂都会在 T 细胞被激活后调节该过程。“这让我们有机会提高对静息免疫系统的认识，以增强对癌症的免疫反应，”他说。

VISTA 是最早的外周 T 细胞耐受性检查点调节剂。当暴露于自身抗原时，它参与在幼稚 T 淋巴细胞中强制静止。6因此，当 VISTA 基因在小鼠中缺失时，幼稚 T 细胞显示出对细胞因子刺激具有更强的反应，并且在暴露于抗原时具有更大的扩增。

VISTA 具有与 B7 家族配体 PD-L1 同源的细胞外结构域。1作为配体，VISTA-Ig 融合蛋白已被证明可抑制小鼠和人类 CD4 阳性和 CD8 阳性 T 细胞，并减少 T 细胞细胞因子的产生，例如 IL-2、IL-10、 TNF-α 和 IFN-γ。3此外，在小鼠模型中，当与抗原呈递细胞一起脉冲时，没有 VISTA 的 T 细胞比使用 VISTA 的 T 细胞增殖更多。7

此外，VISTA 在 TME 中的许多不同细胞上表达，使其具有比 CTLA-4 和 PD-1 更广泛的靶标潜力，而 CTLA-4 和 PD-1 被归类为活化的 T 细胞。8例如，VISTA 在髓源性抑制细胞上表达，包括小胶质细胞和中性粒细胞、肿瘤相关巨噬细胞和树突状细胞，它们都在 TME 中具有抑制功能。

VISTA 在晚期癌症治疗中展示其潜力的另一个品质是，随着癌症按等级或分期恶化，它在各种癌症类型中的上调增加。9研究表明，与低级别胶质瘤相比，VISTA 基因表达在高级别胶质瘤中的上调程度更高，并且上调与患者预后较差有关。同样，与较低级别的疾病相比，VISTA 在较高级别的口腔鳞状细胞癌、胃肠道癌和前列腺癌中被发现上调。

VISTA 也可能与其他检查点抑制剂相关，因为特定癌症对抗 PD-1 或​​抗 CTLA-4 疗法反应不佳，但可能对抗 VISTA 方法有反应。

例如，胰腺癌对抗 PD-1 或​​抗 CTLA-4 治疗反应不佳。然而，VISTA-Ig 融合蛋白抑制胰腺 TME 中 CD8 阳性 T 细胞的细胞因子产生。10

最后，特定癌症也可能对抗 CTLA-4 或抗 PD-1 疗法产生耐药性。有趣的是，一些癌症已被证明在这些情况下会上调 VISTA。在接受抗 PD-1 疗法治疗的黑色素瘤患者中，VISTA 被上调。10,11在前列腺癌中，ipilimumab (Yervoy) 治疗后，TME 中巨噬细胞中的 VISTA 抑制分子增加。

因此，VISTA 上调可能是癌症对其他免疫疗法产生耐药性的关键机制。12由于这一发现，抗 VISTA 疗法有可能以非重叠方式与抗 CTLA-4 和抗 PD-1 疗法联合使用。

其他几种癌症已被证明具有高 VISTA 表达和较差的总生存期 (OS)，使 VISTA 成为潜在的治疗靶点。Brcic 等人在肺鳞状细胞癌和腺癌中发现了大量具有 VISTA 表达的调节性 T 细胞。13与微卫星稳定肿瘤相比，VISTA 在微卫星不稳定结直肠癌中的表达水平更高。12 Xie 等人表明，高 VISTA 表达与结直肠癌患者较差的 OS 相关。14

同样，据报道在卵巢癌和子宫内膜癌中 VISTA 高表达，VISTA 信使 RNA 表达与免疫逃逸调节基因呈正相关。14

此外，在患有卵巢癌的小鼠中，抗 VISTA 抗体延长了荷瘤小鼠的存活时间。12,15

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试验中的 VISTA 抑制剂

几种 VISTA 靶向抑制剂正在开发中，并已进行 1 期和 2 期试验。

在一项 2 期试验中，针对 VISTA 和 PD-L1 的口服药物 CA-170 显示，非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的临床受益率为 75%，无进展生存期为 19.5 周. 16

此外，胆道癌患者接受 atezolizumab (Tecentriq) 和 MEK 抑制剂 cobimetinib (Cotellic) 的 2 期试验 (NCT03201458) 表明，具有较高基线或循环 T 细胞上 VISTA 表达变化的患者比那些患者具有更长的无进展生存期没有高 VISTA 表达。17

几个针对 VISTA 的分子正在进行 1 期试验。HMBD-002 是一种靶向 VISTA 的 IgG4 抗体，在动物模型中显示可增加炎症细胞因子并抑制肿瘤生长。18该疗法正在进行单药治疗或与 PD-1 抑制剂联合治疗三阴性乳腺癌和 NSCLC 患者的临床试验。

此外，一项 1 期试验 (NCT04475523) 正在进行中，以在复发或难治性实体瘤患者中寻找推荐的 2 期抗 VISTA 分子 CI-8993 剂量。另一种药物 W0180 是一种抗 VISTA 抗体，正在 1 期试验 (NCT04564417) 中作为单一疗法或与 pembrolizumab (Keytruda) 联合使用以确定剂量和给药方案。

VISTA：潜在挑战

尽管具有跨多种癌症类型的潜力，但 VISTA 的表达仍因组织而异，从而限制了其抑制的治疗潜力。虽然 VISTA 在胆管癌、多形性胶质母细胞瘤、透明细胞肾细胞癌、急性髓细胞白血病和胰腺癌中的表达水平较高，但它在许多其他癌症类型中的表达水平也较低。12其中包括膀胱尿路上皮癌、乳腺浸润癌、宫颈鳞状细胞癌、结肠腺癌和淋巴样肿瘤弥漫性大 B 细胞淋巴瘤等。

此外，有证据表明 VISTA 对癌症免疫具有复杂的影响。在几种特定的癌症类型中，VISTA 在激活抗癌免疫疗法中起刺激性检查点样作用。12在某些癌症类型中，VISTA 表达增加会导致 OS 延长。例如，与 VISTA 阴性表达的相比，肝细胞癌和卵巢癌肿瘤细胞中的 VISTA 阳性染色显示 OS 延长。

此外，VISTA 表达与 CD8 阳性肿瘤浸润淋巴细胞的密度显着相关，表明 VISTA 可能参与增加 TME 中的 T 细胞浸润。12此外，在食管腺癌中，与 VISTA 阴性患者相比，VISTA 表达与更长的中位 OS 相关。19因此，VISTA 在治疗中的作用最终仍有待观察。12

Noelle 对与 VISTA 的冲突结果表示谨慎。“TME 是一个复杂的地方。[结果源自] 仅在没有细胞或蛋白质分析的情况下观察基因表达是很难解释的，”Noelle 说。“VISTA 是一个消极的监管者，当它被高度表达时，它会以这种方式行事。生存可以由任意数量的事物控制。很难将生存与单个分子的表达联系起来。”

总之，VISTA阻断可以增强抗肿瘤免疫反应。在使用其他免疫疗法(例如抗 PD-1/L1 和抗 CTLA-4 疗法)治疗后，其在某些癌症类型中的表达有所增加。因此，VISTA 可作为靶向癌症免疫治疗的关键抑制性检查点分子。尽管前景广阔，但 VISTA 并未在所有癌症类型中普遍表达。还需要进一步研究以更好地了解 VISTA 在各种癌症类型的癌症进展中的作用。针对多种癌症类型的 VISTA 疗法的几项正在进行的 1 期和 2 期试验正在进行中，应该有助于确定这种方法的作用。VISTA 的靶向治疗可能会导致免疫疗法的创新，以延长癌症患者的生存期。