多发性骨髓瘤是一种影响浆细胞的癌症，浆细胞是参与抗体产生的血细胞。它是第二常见的血液系统癌症，占所有血液系统癌症的 2%。

多发性骨髓瘤通常用一类称为蛋白酶体抑制剂的药物治疗，该药物会诱导癌细胞内受损蛋白质的积累。一些患者对这些药物表现出耐药性，但产生耐药性的许多分子机制尚不清楚。

来自 H12O-CNIO 血液肿瘤临床研究部门的 Larissa Haertle 和 Santiago Barrio 在与维尔茨堡大学医院(德国)的合作中发现了其中一种机制。他们在《临床癌症研究》杂志上发表了他们的发现。

倒塌的“垃圾桶”

蛋白酶体是负责消除故障蛋白质的细胞机制的组成部分，细胞相当于垃圾桶。蛋白酶体抑制剂药物会阻止肿瘤细胞进行这种清理，因此可以说，它们死于自身多余的废物。

先前的研究，其中一些也是由 CNIO 研究人员进行的，已经描述了某些基因突变在出现对蛋白酶体抑制剂药物耐药性中的作用(Barrio 等人，2019 年，白血病)。然而，这项新工作表明，这些突变并不能解释在患者身上观察到的高水平耐药性。

表观遗传学是问题的核心

另一方面，表观遗传变化是高度相关的。表观遗传学是一种通过修饰不影响其化学部分序列的 DNA来调节基因表达的重要机制，即组成基因的著名字母 A、T、C 和 G 代表的含氮碱基。DNA甲基化——将甲基-CH3添加到DNA的某个区域——是这些表观遗传机制之一。

在 2021 年底发表的一篇论文中，研究人员已经描述了这种表观遗传标记与免疫调节剂耐药性的出现有关，免疫调节剂是另一种用于治疗多发性骨髓瘤的药物。这一结果为研究这种表观遗传标记在多发性骨髓瘤患者对蛋白酶体抑制剂药物耐药中的作用打开了大门。

事实上，蛋白酶体基因序列中甲基化的分析表明，在控制特定基因(称为 PSMD5)转录起始的区域中存在更多的甲基化。

甲基化越多，该基因显示的活性就越低。“PSMD5 作为蛋白酶体的负调节剂。它的沉默是由其启动子的甲基化引起的，会增加蛋白酶体水平并降低治疗效果，”该研究的第一作者 Larissa Haertle 解释说。

预测治疗反应和逆转耐药性的线索

Haertle 补充说，这一发现是“理解蛋白酶体抑制剂治疗耐药性分子基础的重要进展”。

此外，它表明 PSMD5 中的甲基化水平可用作预测患者对这些药物治疗反应的生物标志物，而目前尚不可用。

实验室试验还表明，去甲基化剂可以逆转耐药性，尽管这种替代品在患者中的潜在用途需要在未来的研究中得到证实。

“这些结果是表观遗传控制在多发性骨髓瘤耐药性中作用的第一个证据，”H12O-CNIO 血液肿瘤临床研究部主任华金·马丁内斯·洛佩斯说。“有逆转的可能性是有希望的。”